Még közelebb a genetikai betegségek megértéséhez
Ahogy a betűkön az ékezetek fontosak lehetnek egy szöveg megértéséhez, úgy a nukleinsavak különböző módosulásai is fontos szerepet játszanak a genetikai információ dekódolásában. A DNS epigenetikai módosulásainak szerepe már jobban feltárt, de az elmúlt évek rávilágítottak arra, hogy az RNS-nek is számos hasonló, úgynevezett epitranszkriptomikus módosulása tölt be fontos biológiai szerepet. Az ELKH Természettudományi Kutatóközpont, az Eötvös Loránd Tudományegyetem, a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem és a Semmelweis Egyetem kutatói az egyik ilyen RNS módosító mechanizmus részleteit tárták fel a szakterület egy vezető lapjában, az ACS Catalysis-ben most publikált cikkükben és rámutattak, hogy
bár a mechanizmus sérülése genetikai betegségekhez vezethet, pontosabb megértése terápiás lehetőséget is rejt.
Az uridin pszeudouridinné való átalakulása az RNS leggyakoribb módosulása a DNS-ről való átíródás után, és ezt a reakciót egy nagyméretű fehérje-RNS komplex, a box H/ACA pszeudouridin szintáz katalizálja. A komplex fehérjealkotóinak mutációja daganatos betegségek, csontvelő hiány és nefrotikus szindróma kialakulását okozhatja.
A box H/ACA pszeudouridine szintáz komplex szerkezete. Piros kör jelzi a komplex aktív helyét.
Az ELTE részéről Karancsiné Menyhárd Dóra, az ELTE Szerves Kémia Tanszék kutatója, valamint Varga Máté, az ELTE Genetikai Tanszék kutatója munkatársaikkal
felépítették a pszeudouridin szintáz komplex modelljét és nagy számítógépteljesítményt igénylő szimulációk segítségével azonosították az atomok helyzetének és kölcsönhatásainak változását,
valamint a kémiai kötések átalakulásának mechanizmusát az uridin pszeudouridinné való transzformációja során. Azt találták, hogy az átalakítandó RNS olyan torzult formában köt a box H/ACA pszeudouridin szintázhoz, amely megkönnyíti a kötődést követő uridin-pszeudouridin átalakítást. Azt is megmutatták, hogy az enzim mutáns variánsai nem torzítják a megkötött RNS uracilját, ami összhangban van ezen mutánsok kísérletileg észlelt inaktivitásával.
Torzult uracil a vad típusú, és relaxált uracil egy inaktív mutáns enzimhez kötve.
A kutatók rámutattak, hogy az azonosított mechanizmus lehetővé teszi az uracil átalakítását tetszőleges RNS-ben, amely képes a box H/ACA pszeudouridin szintáz vezérlő RNS-éhez kötni, továbbá, hogy a vezérlő RNS szerkezete nagymértékben változtatható. Ilyen módon, alkalmasan tervezett vezérlő RNS a box H/ACA pszeudouridin szintázhoz kötve, a szervezeten belül el tudja végezni szinte tetszőleges RNS szubsztrát uraciljának átalakítását. Ez lehetőséget teremt az RNS szerkesztésére és génhibákhoz kötődő betegségek gyógyítására.
A kutatást a Magyar Tudományos Kutatási Alap (OTKA) és a Nemzeti Kutatási és Innovációs Alap támogatta. A számítási kapacitást a Kormányzati Informatikai Fejlesztési Ügynökség (KIFÜ) HPC infrastruktúrája biztosította.
Közlemény: Dóra Judit Kiss, Julianna Oláh, Gergely Tóth, Máté Varga, András Stirling, Dóra K. Menyhárd, György G. Ferenczy: The structure-derived mechanism of box H/ACA pseudouridine synthase offers a plausible paradigm for programmable RNA editing