A hatékony hormontárolás eddig ismeretlen folyamata
Idősödő társadalmunkban a neurodegeneratív betegségek kutatása egyre fontosabb feladat. A mai napig messze nem felderítettek az amiloidózis és a neurodegeneratív betegségeket kiváltó élettani folyamatok és azok molekuláris háttere. Ezen betegségcsoportra, pl. Alzheimer- és Parkinson-kórra jellemző, hogy egyes fehérjék kóros módon „lerakódnak”, ún. amiloid kötegeket hoznak létre, amelyek egyes sejtek (pl. idegsejtek) és szövetek (szisztémás transztiretin amiloidózis esetében pl. szívizom, vagy tüdő) pusztulását idézik elő. Molekuláris szinten ezek a kóros és esetenként végzetes átalakulások hátterében az úgynevezett amiloid-kötegek képződése áll, amely nem más mint egyes funkcionális fehérjék valamilyen hatás által kiváltott nem megfelelő feltekeredése, mondhatnánk olyan félretekeredése amely aztán a nemkivánt összetapadásokhoz, kicsapódáshoz és aggregációhoz vezet.
Dürvanger Zsolt, a kutatócsoport munkatársa által röntgenkrisztallográfiai módszerek segítségével meghatározott hormon aggregációs szegmensek.
Az amiloid állapot vizsgálata ma is komoly kihívás, amely ugyanakkor nélkülözhetetlen ahhoz a neurodegeneratív betegségek ellen hatékonyan lehessen gyógyszert fejleszteni. Az ELTE-n folyó szerkezeti kémiai és biokémiai kutatásokban is használt krio-elektronmikroszkópia, mágneses magrezonancia spektroszkópia (NMR) és röntgendiffrakció (X-ray) technológiák segítségével ma már nem csak a helyesen feltekeredett, de a félretekeredett fehérjékről is tudunk atomi felbontású képet alkotni, így kutatni tudjuk az egészséges és kóros molekuláris kölcsönhatások mibenlétét. A nagyfelbontású képalkotás teszi lehetővé, hogy az ELTE Szerkezeti Kémia és Biológia Laboratóriumában – amely 2021-ben bekerült a hazai Top50 laboratóriumok megtisztelő körébe – tudományosan vizsgálni tudjuk a fehérjék normális és kóros téralkatát.
A kétarcú amiloidok
Egyes polipeptidek és fehérjék esetében megfigyelhető az, hogy a szervezetben nem csak az úgynevezett bioaktív globuláris formájuk van jelen, hanem feltekeredve rostszerű amiloid formában is léteznek. Ebben az esetben azonban az amiloid tárolási forma nem társul semmilyen betegséghez, sőt élettanilag fontos szerepet töltenek be, például a vércukorszint szabályozásáért és az emésztőrendszer egészégének összehangolt működéséért felelősek. Ezen hormonok a bioszintézisüket követően pH-függő amiloid formában tárolódnak, majd inger hatására a véráramba kijutva elvesztik amiloid jellegüket és globuláris formát öltve fejtik ki jótékony élettani hatásukat.
A Perczel András professzor vezette ELTE-ELKH Fehérjemodellező Kutatócsoport a Nature Communicatonsben publikált legfrissebb kutatási eredményei alapján most sikerült megérteni azt, hogy ezen hormon-fehérjéknek mely szerkezeti tulajdonságai azok, amelyek lehetővé teszik, hogy
egyazon fehérje két formában is létezik, azaz amiloid formában van raktározva, majd onnan kiszabadítva hatnak egyesével a sejtfelszíni receptorokon és szabályozzák a szervezetünk egészét.
A kutatás fő célja, hogy jobban értsük a fehérjék térszerkezetét befolyásoló tényezőket, amelyek miatt az amiloid jellegű fehérjelerakodások kialakulhatnak. Eredményeink rávilágítanak arra, hogy a hormonok egy ősi, evolúciósan konzervált aminosavsorrendje az, amely elsődlegesen a receptor kötődésért felelős, de a molekulák összeragadását, vagyis amiloid-szerű rostokká formálódását is katalizálja. Egyes aminosavak (pl. glutaminsav és aszparaginsav) a környezet savasságának függvényében tudják az összetapadást vagy a szétválást biztosítani. Ez a pH-függő molekuláris kapcsoló teszi lehetővé az amiloid forma fölvételét, majd "szétesését" a globuláris forma kialakulásához.
Hormonfehérjék szintézise, feldolgozása, raktározása, majd a célreceptorhoz juttatása.
Az ELTE kutatói által is vizsgált glükagon-szerű peptidek szintetikus származékai
hatékonyan alkalmazhatóak a kettes típusú cukorbetegség kezelésében,
sőt ezek a molekulák az első klinikailag is hatásosnak bizonyuló testtömeg csökkentő olyan gyógyszerek, amelyek jótékonyan hatnak a kardiovaszkuláris rendszerünkre is.
Kettes típusú cukorbetegséggel együtt élő beteg inkretin mimetikum hatóanyagalapú gyógyszert adagol.
„A fent említett gyógyászat szempontból is jelentős hormonok esetében, a jótékony, funkcionális amiloid forma alkalmazásával olyan készítmények kifejlesztése lehetséges a jövőben, amelyek hosszanható hatástartamú profillal rendelkeznek, könnyebbé téve a betegek számára az adagolást” - véli Horváth Dániel, a publikáció egyik szerzője. E projektek szempontjából is nagy jelentőségű lesz az országban most épülő pécsi székhelyű (PTE) kiro-elektronmikroszkópiai centrum, amelynek átadása 2024-2025-ben várható.