Harc a krónikus gyulladásokkal és rákos áttétekkel
Az S100 kalciumion-kötő fehérjecsalád – amelyet 20 fehérje, azaz „családtag” alkot – evolúciós szempontból fiatalnak számít, hiszen mindössze néhány száz millió éve jelentek meg a gerincesekben. Sejtjeinkben betöltött pontos fiziológiai szerepükről még nagyon keveset tudunk, de annál többet a patológiájukról.
Ha túl sok van belőlük, az különféle betegségekkel hozható kapcsolatba: krónikus gyulladások és rákos áttétek kialakulásában játszhatnak szerepet
– magyarázza Nyitray László professzor, a munkacsoport vezetője. Az eredmények az Európai Biokémiai Társaságok Szövetségének „zászlóshajó” folyóiratában, a FEBS Journal hasábjain jelentek meg.
Az S100 FEHÉRJECSALÁD TITKAI
Kezdjük a kalciumionnal: azon túl, hogy az izmok és az idegrendszer működésének szabályozásában főszereplő, életfontosságú minden sejtünk életében. A sejtekben kalciumion-kötő fehérjékhez kapcsolódnak, amelyek így aktiválódnak és újabb fehérjékkel kapcsolatba lépve ki- vagy bekapcsolhatnak bizonyos működéseket. Az S100 család fehérje-fehérje kölcsönhatásairól azonban eddig vajmi keveset tudtunk.
Simon Márton vegyész mesterszakos hallgatóként kapcsolódott be a munkába, hogy behatóbban tanulmányozza a titokzatos, S100 névre hallgató fehérjéket. Simon Márton 2019-ben végzett vegyész mesterszakon, az ELTE TTK Kiváló Hallgatója volt, kétszer nyerte el az Új Nemzeti Kiválóság Program támogatását, Országos Tudományos Diákköri Konferenciákon 2. helyezést és különdíjat szerzett. A kutatásban meghatározó szerepet játszott még Gógl Gergő posztdoktor, Nyitray professzor korábbi PhD hallgatója, az ELTE első Joseph Course-öszöntdíjasa. Együttműködő partnerek voltak Kovács M. Gábor, a Növényszervezettani Tanszék egyetemi tanára, Kardos József, a Biokémiai Tanszék docense és Reményi Attila, a Természettudományos Kutatóközpont tudományos tanácsadója.Új módszer kellett
A most publikált munka során a kutatók a fehérjecsalád kölcsönhatási hálózatának egy fontos tulajdonságát, a fajlagosságát igyekeztek feltárni. Sikerült kidolgozni egy olyan – kompetitív fluoreszcens polarizáción alapuló – biofizikai mérést, amely
alkalmas nagyszámú fehérje esetében a kölcsönhatások erősségének kvantitatív mérésére.
Korábban kevés ilyen jellegű megbízható módszer állt rendelkezésre. Az adatok kiértékeléséhez Gógl Gergő posztdoktor elkészítette a ProFit elnevezésű elemző programot, amely szabadon hozzáférhető a GitHub szoftverfejlesztő platformon.
ÁRULKODÓ FENOGRAMM
A kutatócsoport eredményei szerint az S100 család („S100ome”) egyik fele „promiszkuus”, azaz számos közös fehérjepartnerrel lép kölcsönhatásba. Ez azt jelenti, hogy a családtagok egymás feladatait is el tudják látni (redundánsak), ami például a már említett túlzott termelődésük során káros következményekhez vezethet. A család másik fele vagy csak gyengébben kötődik egy-két fehérjéhez vagy pedig nincs ez idáig felismert partnere („orphan”). Ezek a fehérjék lehet, hogy kizárólag kalciumion-puffer szerepet töltenek be, avagy, bár az evolúció már létrehozta őket, de a szelekció még nem talált nekik jól meghatározott szerepet.
A fehérjecsalád evolúciós vizsgálata során a kutatók rávilágítottak arra is, hogy a „klasszikus”, csak az aminosav (vagy DNS) szekvenciákon alapuló filogenetikai elemzés közeli rokon fehérjéknél nem igazán alkalmas a leszármazási és funkcionális rokonsági viszonyok vizsgálatára. Ezzel szemben az itt alkalmazott, hierarchikus klaszterezési eljárással létrehozott származási fa, ún. fenogram sokkal meggyőzőbb funkcionális csoportosítást eredményezett.
Az S100 család kölcsönhatás-erősségi mátrixa és rokonsági viszonyai: Az ábrán látható „hőtérképen” a színek a halványabbtól a sötétebbig egyre erősebb fehérje-fehérje kölcsönhatást jeleznek (a szürke és a fehér szín kivételével, amelyek hibának tekinthetők). Ezek alapján jól kirajzolódik az S100 fehérjecsalád két nagy csoportja, illetve az ábra felső részén a fehérjecsalád funkcionális rokonsági viszonyai, az ún. fenogrammja.
A TERANOSZTIKÁBAN IS ÁTTÖRÉST HOZHAT
Ez a kutatási irány az orvosi diagnosztikában és terápiában (ma használatos kifejezéssel teranosztikában) is komoly eredményekkel kecsegtet, hiszen az S100 kalciumion-kötő fehérjecsalád tagjait fontos diagnosztikai és gyógyszercélpont fehérjéknek tekintik a különféle tumorok, például az áttétképzésre hajlamos bőrrák (melanóma), a krónikus gyulladásos betegségek, mint a reumás artritisz, vagy a szöveti fibrózisok esetében.
Nyitray László professzor munkacsoportja, együttműködésben a Biokémiai Tanszéken belül Pál Gábor egyetemi docenssel, az általa művelt irányított fehérjeevolúciós módszereket is bevetve, az ELTE Biotechnológia Felsőoktatási és Ipari Együttműködési Központ keretében egy S100-fehérje diagnosztikára alkalmas eljárás kidolgozásán dolgozik.