Hibatűrő szöveti hierarchiák új trükkjére derítettek fényt biofizikusaink

2020.01.07.
Hibatűrő szöveti hierarchiák új trükkjére derítettek fényt biofizikusaink
Az MTA-ELTE "Lendület" Evolúciós Genomika Kutatócsoport munkatársai, Grajzel Dániel biofizikus doktorandusz és Dr. Szöllősi Gergely csoportvezető, ill. Dr. Derényi Imre, az ELTE TTK Biológiai Fizika Tanszék vezetője legújabb kutatásukban rákos daganatok kialakulását gátló, új szöveti mechanizmus leírásával tettek alapvető elméleti előrelépést. Eredményeik - melyeket a világ második leghivatkozottabb tudományos lapjában, a PNAS folyóiratban publikáltak - segítenek annak megértésében, hogyan védekezünk mi, soksejtű szervezetek a daganatok ellen.

"Alapvetően arra vagyunk kíváncsiak, hogy megújuló szöveteink, amelyek rengeteg sejtet gyártanak le életünk során, hogyan tudnak védekezni a rák kialakulása ellen” – magyarázza Grajzel Dániel biofizikus doktorandusz, aki e témában OTDK 3. helyezést ért el. Az ELTE biofizikusai matematikai modellek segítségével próbálják feltárni, hogy pontosan milyen mechanizmusok alapján működhetnek a szöveteink. 
Az új eredmények 2020. január 6-án jelentek meg a Proceedings of the National Academy of Sciences – PNAS folyóiratban (az Egyesült Államok Tudományos Akadémiájának hivatalos lapja), a világ második leghivatkozottabb tudományos folyóiratában.

A TÖBBSEJTŰSÉG ÁRA

Mintegy egymilliárd évvel ezelőtt az egysejtű élőlények mellett megjelentek az első soksejtűek. Az új élőlényeket felépítő, együttműködő és megújuló sejtek szövedéke minőségileg új szintet jelentett. Ára is volt a fejlődésnek, hiszen a

többsejtűek folyton osztódó sejtjeiben halmozottan jelentkeztek az örökítőanyag replikációs hibái, a káros mutációk pedig felhalmozódhattak.

Legveszélyeztetettebbek a „folyamatosan megújuló szöveteink” kényszerűen sok osztódáson áteső sejtjei (a bőr és a bél hámsejtjei vagy a vér megújuló sejtjei), hiszen náluk nagyobb az esély olyan, a többi egészséges sejttel szemben osztódási előnyt nyújtó mutációk kialakulására, amelyek a sejt utódainak túlszaporodásához, és rákos daganatok kialakulásához vezethetnek.

Megújuló szöveteink azonban évmilliók alatt kifejlesztettek több védekező mechanizmust.

Néhány éve már sikerült felismerni és leírni ezek közül kettőt, amelyekkel a „folyamatosan megújuló szövetek” a sejtek osztódásából származó mutációs terhelést képesek mérsékelni, sőt, az osztódási előnyt nyújtó, káros mutációk „kiseprését” is elvégzik.

A vékony- és vastagbélben találhatók az ún. Lieberkühn kripták, a nyálkahártya betüremkedés-szerű mirigyei. A Lieberkühn kripták a bél hámrétegét alkotó sejtek folyamatos utánpótlását biztosítják. A bélhámsejtek fokozatosan, egyre gyorsabban osztódó kompartmenteken keresztül vándorolnak a bélhám felszíne felé, ahonnan a bélüregbe lökődnek („kiseprés”), így a bélcső hámrétege folyamatosan megújul. Ez a szerveződés, amely lehetővé teszi a sejtszám erős regulációját, a kutatás eredményei szerint a káros mutációk hatékony eltávolítására is alkalmas.  Forrás

OSZTÓDÁSI KÜSZÖBÉRTÉK

Grajzel Dániel új modellje a valódi szövetekben megfigyelhető sejtszámszabályozást is figyelembe veszi, amely a sejtek osztódási ütemét lassítja vagy gyorsítja, attól függően, hogy a kívántnál éppen több vagy kevesebb sejt van az adott szöveti kompartmentben. Az új eredmények frissen jelentek meg a Proceedings of the National Academy of Sciences – PNAS folyóiratban (az Egyesült Államok Tudományos Akadémiájának hivatalos lapja), a világ második leghivatkozottabb tudományos folyóiratában.

Grajzel és kollégái a statisztikus fizika elméleti eszköztárát felhasználva kimutatták, hogy e szabályozási mechanizmusban 

létezik egy „küszöbérték”, amely alatt az osztódási előnyben lévő mutáns sejtek nem képesek a szövetben maradni

– ez a „kiseprés”. A potenciálisan magas osztódási előny ellenére a mutánsok a szöveti hierarchia utolsó szintjét elérve, a bélhám felszínén, osztódni képtelen sejtként hagyják el a szövetet.

A modellből adódó új felismerés, hogy a „küszöbérték” nagyságát elsősorban az befolyásolja, hogy mekkora a kompartment-méret, azaz hány azonos differenciáltságú sejt található az egy-egy őssejthez tartozó szöveti egységben. Minél kisebb a kompartment-méret, annál magasabb lesz a küszöb, annál nagyobb osztódási előnyre van szükség a szövetben maradáshoz. 

Kis sejtszámú kompartmentek esetén viszont – hacsak az osztódási előny nem kellően nagy – a sejtben nincs elegendő idő a rák kialakuláshoz szükséges mutációk összegyűlésére.

Eredmények a gyakorlatban

A kutatócsoport új eredményei nem pusztán elméletiek. Konkrét, kísérletileg ellenőrizhető jóslatokat is tesznek: az osztódási előnyt nyújtó mutációk jelentős, a küszöbértéket meghaladó előnyt kellett, hogy nyújtsanak, egyébként nem maradhattak volna meg a szövetben. Mivel a modell alapvetően egészséges szövetek működését írja le, ennek az állításnak igaznak kell lennie mindazokra a mutációkra, amelyeket végül rákos daganatokban találunk, de ugyanúgy az egészséges szövetekben előforduló, osztódási előnyt nyújtó mutációkra is, amelyek egyelőre még nem vezettek daganat kialakulásához. 

Az emberi vékony- és vastagbélben található ún. Lieberkühn kriptákban egy kompartment mérete nagyjából 100 sejt, így az elméleti számítások alapján az osztódási előnyre kapott 20%-os küszöbérték egyezik az eddigi kísérleti mérések eredményével. Egyéb szöveteknél még nem áll rendelkezésre elegendő mérés, de a legújabb DNS-szekvenálási adatok azt mutatják, hogy az egészséges szövetekben hosszabb távon fennmaradó mutációk meglepően nagymértékű osztódási előnyt biztosítanak. Ez – bár a mutáns sejt számára előnyös – a gazdaszervezet számára halálos veszélyt jelenthet!

Grajzel Dániel negyedik féléves fizika BSc hallgatóként csatlakozott az MTA-ELTE "Lendület" Evolúciós Genomika Kutatócsoport, mely a megújuló szövetek dinamikájával és a rák kialakulásával foglalkozik.
"Akkoriban fogalmam sem volt arról, hogy mit jelent igazából (bio)fizikusnak lenni, mit jelent az, ha valaki kutató. A közös munka során egyre jobban beletanultam a kutatásba, fokozatosan nőttek a feladatok és elvárások, velük párhuzamosan az eredmények is. Nagy élmény volt például MSc hallgatóként a természettudományi kari TDK-ra készített munkám eredményeiről előadást tartani egy USA-beli nemzetközi konferencián" - mondta Grajzel Dániel.

Az érdeklődő diákok legközelebb az ELTE TTK 2020. január 17-i Nyílt Napján találkozhatnak Grajzel Dániellel, feltehetik kérdéseiket erről a kutatásról, valamint a fizikus képzésről és az elhelyezkedési lehetőségekről.

Hasonló cikkek